在九死一生的创新药领域，最为熟知的剧情是，在某个靶点研发热度日渐扩大的时候，打击悄然而至。
OX40靶点就是如此。
一度，OX40激动剂在抗肿瘤领域的前景得到空前重视，大药企趋之若鹜，国内药企一拥而上。
(资料图片仅供参考)
但难以综合的疗效和副作用之困，让这一领域备受打击。截至目前，尚未有OX40激动剂跨过2期临床，悲壮之至。
戏剧性的是，在OX40激动剂接连遇阻的同时，OX40抑制剂的表现却给OX40靶点带来希望。
6月27日，赛诺菲宣布，OX40抑制剂Amlitelimab治疗中重度特应性皮炎的2b期临床STREAM-AD获得成功，治疗第16周、第24周达到EASI评分主要终点和关键次要终点。
这是继Rocatinlimab之后，第二个迈过2期临床的OX40抑制剂。虽然尚未成功上岸，但总归距离终点越来越近。鉴于先驱们的成功表现，这或将点燃OX40抑制剂研发的大火。
悲壮还是希望，没有人能够在一开始就预料到结果。某种程度上来说，它考验着药企在选择探索路径时候的战略和决策能力；同时，也检验着药企所拥有的研发能力的底色。当然，更离不开一点点运气成分。
/ 01 / 备受期待的免疫系统“油门”
奥秘的人体，拥有诸多神通广大的信号通路，OX40就是其中之一。
OX40 （CD134）是T席细胞共刺激受体，位于活化的T细胞表面，如CT4、CT8细胞等；其配体为OX40L（CD252），可在抗原提呈细胞（APC）上表达，如B细胞、树突细胞、巨噬细胞等。
该靶点的具体作用是，APC细胞将抗原呈递给T细胞，使得其活化，随后T细胞表面的OX40与其配体OX40L结合，启动下游信号，延长活化T细胞存活时间。
与此同时，该信号通路还有两大作用。其一，下调抑制免疫反应的细胞表达，如CTLA-4和Foxp3；其二，增加促炎症因子的分泌，如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ。
从上述机制来看，OX40像是免疫系统的“油门”，可以有效提高促进免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。
并且，在抗肿瘤过程中，OX40靶点似乎还具有两大优势：
第一，广泛性，其对多种肿瘤适应症都具备疗效；第二，其可以延长活化T细胞寿命，限制记忆T细胞，在停药后依旧能够持续应答。
基于诸多特点，OX40激动剂迎来了研发春天。
从2009年开始，OX40激动剂的专利逐年递增，在2018、2019年达到顶峰。当时，可以说海外大药企的管线中，拥有一项OX40激动剂是标准。
国内药企也是纷纷入局OX40激动剂。但遗憾的是，巅峰的2019年，也是OX40激动剂走向衰落的开始。
/ 02 / 肿瘤领域的接连受挫
事故由辉瑞开始。
2019年1月，辉瑞宣布终止OX40激动剂PF-04518600的研发。尽管辉瑞本身未披露具体原因，但其临床疗效或许可以解释：
PF-04518600Ⅰ期临床客观缓解率只有5.8%。这意味着，绝大部分患者对PF-04518600都没有响应。
与此同时，罗氏也紧随其后，遭遇挫折。2019年5月，罗氏宣布OX40激动剂MOXR0916的研发，MOXR0916部分缓解率仅为4%。
之后，百时美施贵宝、GSK、阿斯利康等海外企业，也相继宣布终止在研的OX40激动剂，原因均是效果不佳。
从这些巨头的表现来看，OX40激动剂单药治疗的部分缓解率不超10%，联合用药的治疗效果也一般。
核心原因在于，免疫系统调控并不是想象的那么简单，OX40对免疫系统的影响又过于直接。
如果OX40激动剂活性过高，会在短时间内极大的激活T细胞，引起细胞因子释放综合征，导致器官衰竭，甚至危及生命。
所以出于安全性顾虑，大部分的研发企业对激动剂活性限制较多，试图通过低活性、高剂量的方式达到临床终点，并没有取得成果。
即便企业对于其给药方式和给药顺序的摸索花费了大量的精力，但换来的更多是一次次失败。可以说，OX40激动剂的抗癌之路，还有很长的路要走。
/ 03 / 自免领域的峰回路转
不过，在肿瘤领域挑战重重的同时，OX40靶点在自身免疫疾病似乎有了峰回路转的可能。
与肿瘤领域不同，OX40自身免疫疾病应用起步较迟。在2019年肿瘤领域风头十足的时候，进入临床的OX40抑制剂只有两款，Rocatinlimab和Amlitelimab。
Rocatinlimab可以选择性消耗OX40+活化的T细胞并抑制克隆T细胞，控制免疫因子驱动，其Ⅱ期临床试验数据已经公布，具有明显的疗效。
使用不同剂量的Rocatinlimab治疗成年中度或重度特应性皮炎患者，第16周EASI较基线改善≥75%的患者比例高于安慰组，每2周注射300mg组达标比率达到了53.8%。
单纯从这一数字来看，Rocatinlimab的效果并不劣于特应性皮炎领域的明星药物度普利尤。
在SOLO1临床试验中，每周、每隔一周使用度普利尤患者，第16周EASI较基线改善≥75%的比例分别为52%、51%，而安慰剂组则仅为15%；在SOLO2临床试验中，每周、每隔一周使用度普利尤患者，第16周EASI较基线改善≥75%的比例分别为48%、44%，而安慰剂组则仅为12%
正是基于这一优异的数据，Rocatinlimab成功被安进高价收购。目前，Rocatinlimab已处于Ⅲ期临床试验阶段，预计于明年结束。
在Rocatinlimab高歌猛进的同时，Amlitelimab也在加速追赶。
Amlitelimab与前者的主要不同之处在于，它并不消耗已经活化的T细胞，而是通过靶向OX40L，阻断T细胞活化过程，恢复免疫系统的稳态。
在一期临床阶段，Amlitelimab的开发企业Kymab便被赛诺菲收购，这也足以证明其潜力。也的确如此，正如上文所说，Amlitelimab治疗中重度特应性皮炎的2b期临床STREAM-AD获得成功，能够继续向前。
Rocatinlimab和Amlitelimab的接连成功，无疑也预示了OX40抑制剂领域，或许又会起风了。事实上，两者此前已经吸引了诸多选手入局，比如创响生物、复宏汉霖等。
在肿瘤领域是悲壮，但在自免领域却是希望，与不确定性为舞，大概这就是创新药研发的魅力所在吧。
